秦始皇二十六年（前221年），今杭锦旗地区北属九原郡（郡治今包头市西），南属榆中郡。
秦末汉初，为匈奴占据。
西汉元朔二年（前127年），置朔方郡，治所朔方（今杭锦旗北境）。
朔方郡辖县在今杭锦旗境置有朔方、呼遒（旗境东北）、修都（今锡尼镇西）、渠搜（东部都尉驻地，今旗境东北）等县。
元封元年（前110年）冬，汉武帝出巡曾从云阳直到朔方。
东汉永和五年（140年），县治废，地属匈奴。
三国、西晋时期，今旗境属羌族政权统辖地。
东晋十六国期间，今杭锦旗境先后为后赵（羯石氏）、前秦（氐苻氏）、后秦（羌姚氏）等所辖朔州地。
夏国龙升三年（409年），属夏（匈奴铁弗赫连氏）幽州辖境。
北魏神麚四年（431年），北魏取代夏统辖今鄂尔多斯地区，今旗境属北魏夏州。
其西北部属沃野镇（治所一说在今磴口县河拐子古城，一说在今杭锦旗巴拉亥乡境）；其东北部属代名郡，治所呼遒（今旗东北境），辖呼遒、渠搜等县；其东南部属大成县（治所今旗东南）。
西魏大统十二年（546年），今旗境属沃野镇。
隋大业八年（612年），今旗境属五原郡九原县、永丰县辖地。
唐总章二年（669年），今旗境属丰州的九原、丰安等县辖地。
元和十五年（820年），今旗境属丰州都防御使统辖地。
辽神册五年（920年），辽得丰州，今旗境北部地区为辽天德军辖区。
北宋初期，南部地区仍属宥州。
辽重熙七年（1038年），今旗境属西夏宥州。
元至顺元年（1330年），今杭锦旗境基本上属甘肃行省兀剌海路辖地；南部属陕西行省延安路。
明朝初年，属东胜卫，天顺年间蒙古族入驻。
正德五年（1510年），统属蒙古鄂尔多斯万户。
清顺治六年（1649年），编为鄂尔多斯右翼后旗，俗称杭锦旗（辖境相当于今杭锦旗北部、临河市大部、五原县和杭锦后旗各一部分地区），下设9参领区、42佐领，设札萨克世袭掌理旗务，驻鄂尔吉虎诺尔。
乾隆五年（1740年），鄂尔多斯右翼后旗（杭锦旗）与阿拉善旗之间发生边境纠纷，清廷派员裁决，两旗以黄河为界，河西为阿拉善旗牧地，河东为鄂尔多斯右翼后旗牧地。
清末时期，贻谷督办垦务大臣广放蒙地后，旗属黄河北岸牧地，大部成为垦区，属乌伊盟垦务局。
光绪二十九年（1903年），设置五原厅，统领黄河北岸河套地区的行政事务。
民国三年（1914年），杭锦旗随伊克昭盟划归绥远特别区。
民国十七年（1928年），隶属绥远省伊克昭盟。
民国二十五年（1936年），杭锦旗设立“文武衙门，文衙门即原有之旗政府，武衙门乃该旗骑兵保安公署”。
“札萨克为一旗之最高行政长官，系世袭”。
旗政府将旗内民户、区域划分为36个苏木（亦称佐，各设章盖，为直接管理蒙民户口之官）；将苏木组合为8个札兰章京（亦称参领），承旗政府东西梅楞之命，指挥各苏木章盖办理基层事务。
民国二十九年（1940年），绥远省在黄河南岸杭锦旗境垦区与鄂托克旗境垦区设置桃力民办事处（县级），约管辖旗境三分之一的地区（包括今旗辖巴拉亥乡、杭锦淖尔乡、胜利乡、四十里梁乡、阿门其日格乡、塔然高勒乡、夭斯图苏木及呼和木都苏木东部地等），隶属绥远省第三行政督察专员公署（驻东胜）管辖。
民国三十八年（1949年）9月，杭锦旗和平解放。
1949年12月21日，绥远军政委员会决定撤销桃力民办事处，将原属桃力民办事处的一部分地区划回杭锦旗。
1950年春，杭锦旗人民政府成立，驻锡尼镇，隶属伊克昭盟。
1953年9月，撤销杭锦旗设在黄河北岸的中、西巴嘎乡，其辖区就近划归陕坝专署杭锦后旗、五原县和安北县。
同时，将达拉特旗西部黄河南岸3个乡划入旗境。
1954年3月，杭锦旗随伊克昭盟划归内蒙古自治区。
2001年，国务院撤销地级伊克昭盟设立地级鄂尔多斯市，杭锦旗属鄂尔多斯市管辖。