江汉区境域是古汉口镇发源地，迄今有500年历史。
明成化初期，汉江下游改道，在今龟山北麓形成主河道流入长江，将汉阳一分为二，河道之南为汉阳，河道之北为汉口。
江汉境域与今硚口、江岸区合称汉口，属汉阳县管辖；明正德元年（1506），汉口成为湖广漕粮交兑口岸，汉口镇逐渐繁荣发展；嘉靖年间，设立汉口巡检司。
清康熙年间，汉口巡检司由南岸崇信坊迁到北岸；雍正五年（1727），汉口巡检司分成仁义、礼智两个分司，现区境属礼智分司，分司署设于统一街万寿巷；两分司管理汉口居仁、由义和循礼、大智四坊，其中循礼坊在今江汉区境内，其余三坊在今硚口、江岸区内。
两巡检分司之上，设汉阳府的派出机构同知署，署衙驻境内四官殿；咸丰十一年（1861），汉口辟为通商口岸，英、俄、德、法、日5个国家先后前来划定租界，其中含现花楼街道辖从花楼巷江边“往东8丈起，至甘露寺江边卡东角止，长250丈、深110丈，合458.3亩”之地；光绪二十五年（1899），湖广总督张之洞奏准朝廷实行“阳夏分治”，在汉口置夏口厅，其治所驻境内二盛巷，自此江汉境域改属夏口厅管辖；清宣统元年（1909），夏口厅始划9个区，其中汉口埠内4个区，乡间5个区，其中第三区为正街鲍家巷至花楼，现区境大部分在第三区；宣统三年（1911），阳夏保卫战中，境域被清军纵火焚烧，江汉路、民生路、六渡桥一带繁华商业之地化为焦土，市面萧条、人口锐减。
民国元年，废府厅制，改夏口厅为夏口县，境域隶属夏口县；民国15年，国民政府废夏口县，设汉口市；次年，在境内天元善堂（旧址在今民主街）建汉口市政府大楼，区境仍在第三区；民国二十一年，境域建立保甲区；民国34年，改保甲区为自治区，境内设有新安、三民、云樵、永清4个区公所。
新中国成立后，武汉市人民政府将新安、三民合并为汉口第三区公所，云樵、永清合并为汉口第四区公所；1950年11月，汉口第三区公所、第四区公所大部分合并组建武汉市第三区（江汉区前身），时辖区范围：北界至京汉铁路（今京汉大道），南界至襄河及长江沿岸，西界自京汉铁路双洞门西侧起，向南沿民意四路、自新巷、横堤街、肖家坊等街巷中心线直抵襄河堤岸，东界从京汉铁路循礼门起，向南沿江汉路中心线，跨中山大道直抵长江堤岸；1952年7月，武汉市第三区更名为武汉市江汉区，同时撤销第五区（京广铁路以北，万松园至西马路一带），将其所辖解放、循礼和公园3个公安分驻所管辖地段划入江汉区，区境范围由此扩展至京汉铁路以北，此时江汉区下辖25个街道；1955年2月，武汉市撤销惠济、福城、东湖3个郊区，并将原惠济区所辖航空路、万松园至江汉北路一带地域划入江汉区；1956年，武汉市实行“城区带郊区”体制，将洪山区合作乡（1960年改建为洪山合作人民公社）划入江汉区；1964年，将洪山合作人民公社划出；至1982年，江汉区境面积为11平方公里；1985年1月，武汉市调整行政区划，将原洪山区的唐家墩、长丰乡鲩子湖、航侧、唐家墩、贺家墩、姑嫂树5个村及江岸区的西马街三眼桥一村、三眼桥二村划归江汉区。
1993年，由唐家墩划出复兴村、复兴一村、复兴二村等12个居委会，组建常青街道；1998年11月19日，撤消区政府乡村办公室，增设汉兴街道，原乡村办公室所辖贺家墩、姑嫂树及唐家墩的京广铁路以北区域划归汉兴街道，鲩子湖及唐家墩的京广铁路以南区域划归唐家墩街道，航侧村划归常青街道；11月，民权街与统一街合并成立民权街道；至2020年，江汉区共有13个街道，属武汉市管辖。