唐高祖武德五年（622）置县瓜州，辖晋昌、常乐二县。
五代属归义军领地。
宋景祐三年(1036)，属西夏西平军司。
至宋景炎二年（1277），置瓜州路。
至宋祥兴三年（1280），隶沙州路总管府。
明设罕东卫。
清雍正二年（1724）置安西直隶厅。
清乾隆二十四年（1759），裁撤安西卫，置安西府，治今瓜州县。
清乾隆三十九年（1774），降安西府为安西直隶州，隶属安肃道，领安西、敦煌两县。
1913年，改直隶州为安西县，属安肃道。
1936年，隶甘肃省第七区行政督察专员公署。
1949年10月，安西县和平解放，隶属酒泉分区行政督察专员公署。
1955年10月，隶属张掖专员公署。
1962年1月，隶属酒泉地区行政公署。
2002年酒泉撤地设市后，隶属酒泉市。
2006年8月更名为瓜州县，隶属酒泉市。