江汉区境域是古汉口镇发源地，迄今有500年悠久历史。明成化年间（1465年～1487年），汉江下游发生改道，在郭茨口一段裁弯取直，主河道从龟山北麓汇入长江，自此汉口从汉阳析出。嗣后，汉口凭借“占水道之便、擅舟楫之利”地理位置优势，迅速崛起，发展成商埠。至明末清初，汉口已是“楚中第一繁盛处”，与佛山镇、朱仙镇、景德镇并称为“天下四大名镇”。
江汉地区是古汉口镇发祥地，区境南部汉江入江口沿岸，是汉口居民最早定居和商业发展中心地带。据史料记载，明末清初，沿河一带街市已显示其繁盛。集稼嘴、打扣巷、四官殿等码头及黄陂街一线，人烟稠密，商贾辐辏，呈现“十里帆樯依市立、万家灯火彻宵明”繁华景象。其后，历经数百年而不衰。
自明代中期汉口形成直至清末，江汉境域一直归汉阳府所属汉阳县管辖。明嘉靖年间（1522年～1566年），汉阳县始设巡检司，管理汉口镇，境域属之。清康熙年间（1662年～1722年），汉口巡检司治所由汉水南岸的崇信坊迁到北岸汉口一侧。雍正五年（1727年），汉口巡检司分成仁义、礼智两个分司，管理汉口居仁、由义和循礼、大智四坊。其中循礼坊在今江汉区境内，其余三坊在今硚口、江岸区内，礼智分司署设于境内统一街万寿巷。两分司署之上，设汉阳县同知署，署衙驻境内四官殿。光绪二十五年（1899年），湖广总督张之洞奏准朝廷实行“阳夏分治”，在汉口置夏口厅，其治所驻境内二盛巷。自此境域改属夏口厅管辖。
民国元年（1912年），改夏口厅为夏口县，境域隶属夏口县，划为第三区。民国15年（1926年），国民政府废夏口县，设汉口市；次年，在境内天元善堂（旧址在今民主街）建汉口市政府大楼，境域属汉口市第三区所辖。民国21年（1932年），境域建立保甲区。民国34年（1945年）底，改保甲区为自治区，境域分属新安、三民、云樵、永清4个区公所管辖。
新中国建立后，1950年11月，境域成立武汉市第三区人民政府，隶属武汉市；1952年7月，更名为江汉区人民政府。自建区至今，江汉区一直是武汉市中心城区和重要商贸金融区。