商代地属南疆，故名南巢。
周代为巢（伯）国地。
春秋时期为楚属国，置巢邑。
秦统一后，置郡县，今巢湖以南为居巢县，也作居鄛。
刘宋大明三年（459），居巢易名蕲。
汉设居巢县，属庐江郡。
西晋分设为庐江郡居巢、临湖、襄安3县。
东晋改为蕲县，属南谯郡。
南朝梁属合州。
隋开皇元年（581），改为襄安县，属庐江郡。
唐武德三年（620）置巢州。
唐武德七年（624），置巢县，隶属庐州。
北宋太平兴国三年（978），设无为军，巢县隶属之。
元至元二十三年（1286），称巢州。
至元二十八年，称巢县。
明属南直隶庐州府。
清初属江南省庐州府。
清顺治十八年（1661），巢县属庐州府。
康熙元年（1667），改属江南左省。
清康熙六年，属安徽省庐州府。
1912年1月，直属安徽省。
1914年6月，属安庆道。
1949年4月21日，属皖北行署巢湖专区。
1952年2月4日，改属安徽省芜湖专区。
1958年8月7日，改属合肥市。
1961年4月13日，复属芜湖专区。
1965年7月14日，属巢湖专区。
1971年8月29日，巢湖专区改称巢湖地区。
1983年1月4日，撤县改市成立巢湖市，隶属不变。
1999年7月9日，县级巢湖市改设为居巢区，隶属地级巢湖市。
2011年8月，居巢区改设为县级巢湖市，由合肥市代管。